"Creemos que los resultados de nuestra investigación beneficiarán a muchos investigadores, oncólogos y pacientes en los próximos años".
Los hallazgos de la UTA podrían impulsar nuevos tratamientos contra el cáncer
Dos estudios complementarios de la Facultad de Ciencias Médicas y de la Salud de la Universidad de Tel Aviv ( TAU ), en colaboración con el Instituto Europeo de Oncología de Milán, han examinado exhaustivamente las características de las células aneuploides, que tienen un número anormal de cromosomas, y han planteado hallazgos que pueden hacer avanzar nuevos tratamientos contra el cáncer.
Según los investigadores, “una parte importante de las células cancerosas son aneuploides, y este rasgo las distingue de las células sanas. Nuestro trabajo se centra en las vulnerabilidades de las células aneuploides, con el objetivo de promover nuevas estrategias para eliminar los tumores cancerosos. En nuestros estudios, hemos descubierto que la aneuploidía aumenta la sensibilidad de las células cancerosas a ciertos tipos de fármacos contra el cáncer”.
Los estudios fueron dirigidos por el profesor Uri Ben-David y la estudiante de doctorado Johanna Zerbib del Departamento de Genética Molecular Humana y Bioquímica de la Facultad de Ciencias Médicas y de la Salud de la TAU, en colaboración con el profesor Stefano Santaguida y la estudiante de doctorado Marica Rosaria Ippolito de la Universidad de Milán en Italia, junto con investigadores de ambos laboratorios. Los artículos basados en la investigación se publicaron en Cancer Discovery el 9 de septiembre de 2024 y en Nature Communications el mismo día.
“En el núcleo de una célula humana sana hay 23 pares de cromosomas, es decir, un total de 46”, explica el profesor Ben-David. “Una de las características de las células cancerosas, que las distingue de las sanas, es un número anormal de cromosomas, resultado de una división celular inadecuada, un fenómeno conocido como aneuploidía.
“Creemos que si podemos identificar vulnerabilidades específicas de las células aneuploides, podemos promover nuevos tratamientos contra el cáncer que se dirijan a estas debilidades y no dañen las células sanas. Hace unos tres años, clasificamos aproximadamente 2.000 células malignas de varios tipos de cáncer según su nivel de aneuploidía y examinamos cómo responden a una variedad de tratamientos existentes.
“En ese estudio encontramos nuevas vulnerabilidades de las células aneuploides, pero el estudio tenía una limitación: como las células provenían de diferentes tipos de cáncer, era difícil aislar el impacto de la aneuploidía en sí del efecto de otras diferencias genéticas entre los tumores”.
Por consiguiente, los investigadores decidieron realizar un nuevo estudio utilizando cultivos de células humanas que son todas genéticamente idénticas (es decir, derivadas del mismo individuo). Los investigadores añadieron a los cultivos una sustancia que altera la separación de los cromosomas, provocando que algunos de ellos se vuelvan aneuploides. Dado que las células eran genéticamente idénticas, la única diferencia entre ellas después del procedimiento fue el nivel de aneuploidía, es decir, el número de cromosomas.
Para examinar en profundidad los efectos de la aneuploidía, las células se sometieron a diversos procesos de caracterización: secuenciación de ADN y ARN, medición de los niveles de todas las proteínas de la célula, evaluación de la respuesta a 6.000 fármacos diferentes, así como un proceso conocido como cribado CRISPR, que desnaturalizó sistemáticamente cada gen del genoma para identificar genes esenciales en las células. Se estableció una extensa y única base de datos de las características de las células aneuploides, que puede servir como base para futuros estudios, así como para desarrollar marcadores biológicos que predigan las respuestas de los pacientes con cáncer a fármacos y tratamientos específicos.
“Descubrimos que las células cancerosas aneuploides aumentan la actividad de los mecanismos de reparación del ADN debido a la gran cantidad de daño presente en el ADN, y descubrimos un mecanismo que podría permitirnos explotar esta característica para atacar a estas células cancerosas”, dice el profesor Ben-David.
Para comprobar su hipótesis, los investigadores alteraron la vía MAPK en las células y luego examinaron su sensibilidad a la quimioterapia. Los resultados fueron prometedores: las células aneuploides en las que se alteró este mecanismo eran mucho más sensibles a la quimioterapia (que causa daños en el ADN) en comparación con las células con un número normal de cromosomas.
Los investigadores intentaron entonces determinar si existe una correlación entre esta vía y la respuesta clínica de los pacientes con cáncer a los tratamientos de quimioterapia. Para ello, se basaron en datos de tratamientos clínicos y experimentos en los que se implantaron tumores humanos en ratones, y los resultados fueron claros: cuanto mayor era la actividad de la vía en los tumores aneuploides, mayor era su resistencia a la quimioterapia.
“También hemos descubierto aquí otra vulnerabilidad de las células aneuploides, basada en nuestra hipótesis de que estas células son más sensibles a los fármacos existentes que inhiben la degradación de proteínas”, señala Zerbib. “Para validar esta hipótesis, expusimos cultivos celulares a dichos fármacos y analizamos datos clínicos de pacientes tratados con un fármaco que inhibe la degradación de proteínas en las células. Los hallazgos respaldaron la hipótesis: la aneuploidía aumenta la sensibilidad de las células cancerosas a estos fármacos”.
“En nuestra investigación, hemos identificado dos vulnerabilidades importantes que caracterizan a las células aneuploides, células con cambios cromosómicos que se encuentran comúnmente en las células cancerosas”, concluye el profesor Ben-David. “La primera es un mecanismo esencial para reparar el daño del ADN, donde el deterioro aumenta significativamente la sensibilidad de las células aneuploides a la quimioterapia; la segunda es la mayor degradación del exceso de ARN y proteínas, que puede ser atacada, entre otras cosas, con inhibidores que ya se utilizan clínicamente. También creamos una amplia base de datos de características de las células aneuploides que puede servir para predecir las respuestas de los pacientes con cáncer a varios medicamentos y tratamientos.
