El descubrimiento podría conducir a tratamientos innovadores para trastornos como la depresión, la enfermedad de Alzheimer y la epilepsia.
Los investigadores de la Universidad de Tel Aviv ( TAU ) han determinado que el receptor NMDA (NMDAR) del cerebro, estudiado durante mucho tiempo principalmente por su papel en el aprendizaje y la memoria, también desempeña un papel crucial en la estabilización de la actividad cerebral. Al establecer el nivel de "línea de base" para la actividad en las redes neuronales, el NMDAR ayuda a mantener la función cerebral estable en medio de cambios ambientales y fisiológicos continuos. Este descubrimiento puede conducir a tratamientos innovadores para enfermedades relacionadas con la alteración de la estabilidad neuronal, como la depresión, la enfermedad de Alzheimer y la epilepsia.
El estudio fue dirigido por la Dra. Antonella Ruggiero , Leore Heim y el Dr. Lee Susman del laboratorio de la profesora Inna Slutsky en la Facultad de Ciencias Médicas y de la Salud de TAU. La profesora Slutsky, que también está afiliada a la Escuela de Neurociencia Sagol de TAU , dirige la Sociedad Israelí de Neurociencia y dirige el Instituto Sieratzki de Avances en Neurociencia. El estudio fue publicado el 7 de noviembre de 2024 en la revista Neuron .
“En las últimas décadas, la investigación sobre el cerebro se ha centrado principalmente en los procesos que permiten la codificación de la información, la memoria y el aprendizaje, basándose en los cambios en las conexiones sinápticas entre las células nerviosas”, afirma el profesor Slutsky. “Pero la estabilidad fundamental del cerebro, u homeostasis, es esencial para apoyar estos procesos. En nuestro laboratorio, exploramos los mecanismos que mantienen esta estabilidad y, en este estudio, nos centramos en el NMDAR, un receptor conocido por su papel en el aprendizaje y la memoria”.
Este proyecto integral utilizó registros electrofisiológicos de neuronas tanto en células cultivadas ( in vitro ) como en ratones vivos y en comportamiento ( in vivo ) dentro del hipocampo, combinados con modelos computacionales ( in silico ). Cada enfoque proporcionó información única sobre cómo los NMDAR contribuyen a la estabilidad de las redes neuronales.
La Dra. Ruggiero estudió la función de NMDAR en neuronas cultivadas utilizando una técnica innovadora llamada “perturbación dual”, desarrollada en el laboratorio del Profesor Slutsky. “Primero, expuse las neuronas a la ketamina, un conocido bloqueador de NMDAR”, explica. “Normalmente, las redes neuronales se recuperan por sí solas después de las interrupciones, y los niveles de actividad vuelven gradualmente a la línea de base debido a los mecanismos compensatorios activos.
“Pero cuando se bloqueó el NMDAR, los niveles de actividad se mantuvieron bajos y no se recuperaron. Luego, con el NMDAR todavía bloqueado, introduje una segunda perturbación bloqueando otro receptor. Esta vez, la actividad disminuyó y se recuperó como se esperaba, pero a un nuevo nivel de referencia más bajo establecido por la ketamina, no al nivel original”. Este hallazgo reveló que el NMDAR es un factor crítico en el establecimiento y mantenimiento de la línea de base de actividad en las redes neuronales. Sugiere que los bloqueadores del NMDAR pueden afectar el comportamiento no solo a través de la plasticidad sináptica sino también alterando los puntos de ajuste homeostáticos.
Basándose en este descubrimiento, la Dra. Ruggiero intentó descubrir los mecanismos moleculares detrás del papel del NMDAR en el ajuste del punto de ajuste. Determinó que la actividad del NMDAR permite que los iones de calcio activen una vía de señalización llamada eEF2K-BDNF, previamente vinculada a los efectos antidepresivos de la ketamina.
Heim investigó si el NMDAR afecta de manera similar la actividad basal en el hipocampo de animales vivos. Un desafío técnico importante fue administrar un bloqueador NMDAR directamente al hipocampo sin afectar otras áreas del cerebro, mientras se registraba la actividad a largo plazo a nivel de neurona individual.
“En estudios anteriores se solían utilizar inyecciones que administraban bloqueadores NMDAR en todo el cerebro, lo que conducía a resultados variables y a veces contradictorios”, explica Heim. “Para abordar este problema, desarrollé un método que combinaba la infusión directa de fármacos en el hipocampo con el registro de la actividad neuronal a largo plazo en la misma región. Esta técnica reveló una disminución constante de la actividad hipocampal en estados como la vigilia y el sueño, sin una recuperación compensatoria como la observada con otros fármacos. Esto respalda firmemente que los NMDAR establecen la línea de base de la actividad en las redes hipocampales de animales vivos”.
El matemático Dr. Susman creó modelos computacionales para responder a una pregunta de larga data: ¿la estabilidad del cerebro se mantiene a nivel de toda la red neuronal o cada neurona se estabiliza individualmente?
“Basándome en los datos de los experimentos de Antonella y Leore, descubrí que la estabilidad se mantiene a nivel de red, no dentro de neuronas individuales”, afirma el Dr. Susman. “Usando modelos de redes neuronales, demostré que promediar la actividad en muchas neuronas proporciona beneficios computacionales, incluida la reducción del ruido y la propagación mejorada de la señal. Sin embargo, necesitamos comprender mejor la importancia funcional de la deriva de una sola neurona en futuros estudios”.
“Sabemos que la ketamina bloquea los NMDAR y en 2008 la FDA la aprobó como tratamiento de acción rápida para la depresión”, afirma el profesor Slutsky. “A diferencia de los antidepresivos típicos como Cipralex y Prozac, la ketamina actúa inmediatamente bloqueando los NMDAR. Sin embargo, hasta ahora no se entendía del todo cómo el fármaco producía sus efectos antidepresivos.
“Nuestros hallazgos sugieren que las acciones de la ketamina pueden derivar de esta función recién descubierta del NMDAR: reducir la línea de base de actividad en las regiones cerebrales hiperactivas que se observan en la depresión, como la habénula lateral, sin interferir con los procesos homeostáticos. Este descubrimiento podría redefinir nuestra comprensión de la depresión y allanar el camino para el desarrollo de tratamientos innovadores”.
Otros investigadores incluyeron a la Dra. Ilana Shapira , Dima Hreaky y Maxim Katsenelson de la Facultad de Ciencias Médicas y de la Salud de la TAU, y al profesor Kobi Rosenblum de la Universidad de Haifa.
